百奧動物開發了一系列瘙癢相關靶點人源化小鼠

“瘙癢是一種能引起強烈搔抓渴望的不快的感覺?！瓣P于瘙癢的定義是300多年前由德國醫生塞繆爾·哈芬萊弗(Samuel Hafenreffer)提出的，一直沿用至今。許多炎癥性疾病，如特應性皮炎、過敏性鼻炎、支氣管哮喘等常常伴隨強烈瘙癢。

細胞因子

細胞因子是免疫反應中的重要因子；近幾年的單細胞測序分析表明，癢覺響應的初級感覺神經元中也有許多亞群表達各類細胞因子受體。近20年來神經免疫領域的研究也證實，細胞因子及其受體是觸發慢性癢的重要因素之一。

神經元瘙癢受體的激活和下游信號傳導[1]

白介素-31(interleukin-31,IL-31)與特應性皮炎和瘙癢有關，主要由TH2型T細胞產生。IL-31受體由IL-31RA和OSMRb組成，表達于周圍感覺神經、皮膚角質細胞和免疫細胞。相應的，IL-31R與IL-31相互作用，會導致瘙癢、皮膚屏障受損和炎癥，以及其他炎性因子的分泌。

胸腺基質淋巴細胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)，是一種與IL-7互為遠距離旁系同源的，歸屬于短鏈四α螺旋束Ⅰ型IL-2家族的多效性細胞因子。研究表明 TSLP可以通過 TRPA1 陽性神經元上的 TSLP 受體直接促進瘙癢，反過來，抓撓會誘導表皮角質細胞進一步表達 TSLP，持續性搔抓行為則會加重癢的感覺，形成“越抓越癢、越癢越抓”的惡性循環（the vicious itch-scratch cycle）。

白細胞介素4 (interleukin-4, IL4)主要由T細胞、自然殺傷T細胞、肥大細胞和嗜酸性粒細胞產生。受體在多種癢覺相關傷害感受神經元中均有表達，且與氯喹、組胺、TSLP反應性神經元重合。當IL4受體被激活，JAK(Janus kinase)信號通路與TRPV1和TRPA1共同作用，引起神經元內鈣離子濃度升高，誘發瘙癢行為。

為了研究和開發瘙癢相關疾病療法，百奧動物開發了一系列瘙癢相關靶點人源化小鼠，助力相關藥物的臨床前藥效評估。

B-hIL31/hIL31RA/hOSMR mice

hIL31誘導B-hIL31/hIL31RA/hOSMR小鼠瘙癢及IL-31抗體藥效

在第0、3、7、10天分別給與純合B-hIL31/hIL31RA/hOSMR小鼠(雌性，n=3)注射hIL-31，并記錄hIL-31注射后3h小鼠的抓痕計數。以注射hIL-31前記錄抓痕計數作為基線。如圖所示，hIL-31在純合B-hIL31/hIL31RA/hOSMR小鼠中成功誘導瘙癢。一種靶向IL-31信號的抗體作為陽性對照，在我們的模型中顯示出顯著的止癢效果(經客戶驗證)。

B-hTSLP/hTSLPR mice

Oxazolone誘導特應性皮炎樣皮損

抗人TSLP抗體對Oxazolone誘導特應性皮炎小鼠模型的藥效

各組小鼠均采用抗hTSLP抗體tezepelumab(內部合成)治療。(A)各組耳表皮厚度統計分析。第18天開始，耳表皮開始脫皮。因此，從第18天開始，耳表皮厚度逐漸減少，如圖所示。(B)治療期間體重變化。(C)血清總IgE水平。第26天采集血清，ELISA法測定總IgE水平。(n = 8)。

B-hTSLP/hTSLPR小鼠特應性皮炎模型耳皮膚H&E染色。(A)H&E染色。(B)耳表皮皮膚厚度。(C)耳表皮皮膚嗜酸性粒細胞浸潤評分。(D)耳表皮皮膚總分。與同型對照組相比，地塞米松或tezepelumab（內部合成）治療組耳厚和耳皮膚嗜酸性粒細胞浸潤評分顯著降低，表明B-hTSLP/hTSLPR小鼠為體內評價抗人TSLP抗體提供了強有力的臨床前模型。

B-hIL4/hIL4RA mice

Oxazolone誘導特應性皮炎樣皮損

抗人IL4RA抗體對Oxazolone誘導特應性皮炎小鼠模型的藥效

各組小鼠均使用杜匹單抗（內部合成）治療。劑量在圖例中顯示。(A)治療期間體重變化。(B)各組耳表皮厚度統計分析。第18天開始，耳表皮開始脫皮。因此，從第18天開始，耳部厚度逐漸減小，如圖所示。(C)血清總IgE水平。第26天采用ELISA法檢測總IgE水平。耳厚和血清總IgE濃度與抗體劑量呈負相關。(n = 5)。

B-hIL4/IL4RA小鼠特應性皮炎模型耳皮膚H&E染色。(A)H&E染色。(B)耳表皮皮膚嗜酸性粒細胞浸潤評分(n=5)。給藥后耳皮膚嗜酸性粒細胞浸潤分數顯著降低，表明B-hIL4/hIL4RA小鼠為體內評估抗人IL4RA抗體提供了強有力的臨床前模型。

瘙癢相關人源化小鼠模型

參考文獻

[1] Dong X, Dong X. Peripheral and Central Mechanisms of Itch. Neuron. 2018 May2;98(3):482-494. doi: 10.1016/j.neuron.2018.03.023. PMID: 29723501; PMCID:PMC6022762.